RASopathie (Noonan-, Leopard-, Costello-, CFC-Syndrom, Gendiagnostik)

RASopathie (Noonan-Syndrom, Leopard-Syndrom, Costello-Syndrom, CFC-Syndrom

Kategorie Laboruntersuchung
Stand27.06.2014
Abrechenbarkeit EBM
ErbringerWeiterleitung
MethodeDNA-Sequenzanalyse
Material5 ml EDTA-Blut
Indikation
Genetisch heterogene Erkrankung, häufig Herzfehler, faciale Dysmorphiezeichen und Minderwuchs
Kurzinformation
Unterliegt dem GenDG! Die Einwilligungserklärung des Patienten für humangenetische Untersuchungen muss vorliegen!
Zusatzinformation
Hintergrund
(Datenbankeintrag: OMIM 163950, 218040 115150)
Beim Noonan-Syndrom, dem Leopard-Syndrom, dem Costello-Syn­drom und dem CFC-Syndrom handelt es sich um eine phänotypisch überlappende, jedoch ge­ne­tisch heterogene Erkrankungsgruppe, die durch Veränderungen in ver­schiedenen Genen der RAS/MAPK-Kaskade verursacht werden.
Bei etwa 60 - 85 % der Noonan-Patienten lassen sich Mutationen im PTPN11-, KRAS-, RAF1-, NRAS-, BRAF- MAP2K1- und SOS1-Gen nach­weisen. Am häufigsten sind dabei Muta­tio­nen im PTPN11-Gen (50 %). Mutationen in den anderen Genen werden mit folgenden Frequenzen angegeben: SOS1 (10 - 15 %), RAF1 (5 bis 10 %), KRAS (1 - 3 %), NRAS, BRAF und MAP2K1 (jeweils unter oder um 1 %). Bei Patienten mit Leo­pard-Syndrom lassen sich Mutationen in den Genen PTPN11 (90 %), RAF1 (< 5 %) und BRAF (< 5 %) nach­wei­sen. Beim CFC-Syndrom liegen Mutationen in ca. 75 % im BRAF-, in ca. 25 % im MAP2K1- und MAP2K2- sowie in < 2 % im KRAS-Gen vor. Das Costello-Syndrom wird durch Mutationen im HRAS-Gen verursacht. Die Erkrankungen werden autosomal-dominant vererbt. Die Inzidenz des Noonan-Syndroms liegt bei 1:1000 bis 1:2500.
 
Klinische Bedeutung
Die Patienten weisen häufig faziale Dysmorphiezeichen, einen angeborenen Herzfehler (meist in Form einer Pulmonalstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie), ein Pterygium colli, eine milde mentale Retardierung sowie einen Minderwuchs auf. Der Phänotyp ist insgesamt jedoch sehr variabel und wird mit zunehmendem Alter unspezifischer.
 
Indikationen für die genetische Untersuchung
  • V. a. RASopathie oder familiär gesicherte RASopathie
  • Klinische Kriterien für das Vorliegen einer RASopathie: typische faziale Dysmorphien, Brustkorbdeformitäten, Pulmonalstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyophathie und/oder typische EEG-Veränderungen, Minderwuchs, Entwicklungsverzögerung, Kryptorchismus
  • pränatal bei V. a. RASopathie beim Feten
 
Die Molekulare Diagnostik ist auch bei eindeutiger klinischer Diagnose empfehlenswert, da mit bestimmten Genveränderungen besondere klinische Risiken einhergehen (z. B. schwere hypertrophe Kardiomyopathien bei RAF1-Mutationen, erhöhtes Risiko für juvenile myelomonocytäre Leukämie bei Patienten mit der PTPN11-Mutation p.T73I).